MEDWAVE - Edición Noviembre 2007<br>Curso Urología en los Extremos de la Vida (III): Farmacología y Neuromodulación en Inestabilidad Vesical


	Farmacología y Neuromodulación en Inestabilidad Vesical Dr. Paulo Palma, Profesor y Jefe de la Unidad de Incontinencia Urinaria Femenina del Hospital de Clínicas de Sao Paulo, División de Urología, Universidad Estatal de Campinas, UNICAMP, Sao Paulo, Brasil Introducción En esta presentación se expondrán las alternativas terapéuticas para la inestabilidad vesical, partiendo por la intervención farmacológica y terminando con la neuromodulación. Es importante precisar la diferencia entre urgencia miccional, que es el deseo imperioso de orinar y los episodios de “incontinencia urinaria de urgencia”. En la primera los episodios son controlables, es decir, se puede retrasar la micción hasta llegar a un punto en que es difícil posponerla y hay disminución del volumen de la vejiga y del intervalo intermiccional, de modo que la urgencia también produce aumento de la frecuencia miccional, reducción del intervalo intermiccional y nicturia. Un tercio de los pacientes pueden presentar también urgencia- incontinencia. Farmacología en inestabilidad vesical Las moléculas que se utilizan para tratar la inestabilidad vesical son los antimuscarínicos, que se clasifican en dos grupos principales: las aminas terciarias y las aminas cuaternarias. El cloruro de trospio, que es una amina cuaternaria o tetravalente, no está disponible en la mayoría de los países sudamericanos, lo que es lamentable, porque se trata de un catión, lo que le confiere una característica farmacológica muy importante: no traspasa la barrera hematoencefálica y por tanto, no produce alteraciones cognitivas. Esto lo convierte en el tratamiento ideal para tratar la inestabilidad vesical en los adultos mayores, especialmente en aquellos que manejan automóviles, cuyo riesgo de accidentes aumenta si utilizan una amina terciaria o trivalente, que por lo general son las únicas disponibles. En un estudio estadounidense en el que se evaluó la adhesión a la prescripción médica durante un año, es decir, doce recetas, se observó que los pacientes compraron el tratamiento indicado en las primeras dos recetas, pero 60% de ellos abandonaron el tratamiento al tercer o cuarto mes debido a los efectos colaterales de los fármacos, especialmente la xerostomía. Entre los fármacos más importantes disponibles está la oxibutinina, un potente antimuscarínico que se liga a receptores M3 y también a los M1. Se puede encontrar en distintas formulaciones y tiene un nivel de evidencia I, con recomendación A, gracias a numerosos estudios prospectivos, controlados y aleatorios que demuestran su eficacia. Con el fin de disminuir los efectos colaterales, los laboratorios han desarrollado dos sistemas para controlar la liberación del medicamento que se administra por vía oral. La primera es la tecnología oral osmótica (OROS), que consiste en administrar el medicamento dentro de una cápsula porosa que contiene un polímero, de modo que cuando absorbe agua, aumenta su volumen y va liberando de a poco las moléculas del fármaco; esto evita las altas concentraciones sanguíneas y reduce los efectos colaterales. La otra tecnología para liberación programada es la tolterodina (Detrusitol), que contiene microcápsulas y poros por los cuales se difunden las sustancias desde un polímero, en un proceso semejante al de la OROS, pero en este caso se trata de microesferas, cada una de las cuales origina una liberación programada. El sistema transdérmico consiste en aplicar un parche en la piel dos veces por semana, con lo que se logra una concentración muy estable y pocos efectos colaterales, en comparación con la formulación de liberación prolongada (Urazol), aunque puede causar irritación de la piel. Un estudio, en el que se comparó la oxibutinina en sus formulaciones transdérmica y oral, demostró que los efectos colaterales de aquélla eran muy pequeños en comparación con la vía oral. Otra posibilidad de administración es la aplicación en gel, que está en fase III de investigación; la vía transvaginal, a través de un anillo, muy similar al diafragma, que contiene la medicación para la absorción intravaginal; y la formulación de depósito, que aún está en fase inicial. La formulación en gel ya está disponible en los Estados Unidos y tiene la ventaja de que no causa irritación cutánea, como ocurre con los parches, por lo que es excelente para los pacientes que no toleran los efectos adversos de los antimuscarínicos. Se ha comparado la disminución del número de pérdidas por semana en urgencia y urgencia-incontinencia con la formulación normal y la de liberación programada, contra placebo, y se ha encontrado que la eficacia de este último tipo de preparación es superior a la convencional en este aspecto. Al comparar el efecto del placebo con la formulación de liberación prolongada sobre la capacidad para terminar las tareas antes de orinar no se han encontrado diferencias durante la primera semana de tratamiento, pero después de 12 semanas 33% de los pacientes tratados lograban terminar sus tareas antes de ir a orinar. Además de las drogas mencionadas, que están disponibles en todos los países, hay drogas nuevas, algunas más selectivas que otras. Entre ellas están el trospio, que ya se mencionó; la darifenacina, cuyo nombre comercial es Enablex; la solifenacina, cuyo costo es algo más alto, pero es más selectiva y tiene menos efectos colaterales; y la duloxetina, que también tiene un efecto antimuscarínico, pero está disponible en pocos países. En cuanto a la selectividad de los receptores M2 y M3, la danifenacina es la más selectiva, la oxibutinina y la solifenacina son muy parecidas y la tolterodina, aunque no es tan selectiva, logra una reducción significativa de los efectos colaterales gracias a que es eficaz en dosis pequeñas. Últimamente se ha desarrollado una nueva clase de drogas: los agonistas beta 3, que ya se están utilizando para tratar la inestabilidad vesical y se pueden emplear en conjunto con los antimuscarínicos, para lograr mejores resultados con menos efectos colaterales. Aunque hay pocos datos hasta el momento, se sabe que la asociación de imipramina y oxibutinina, especialmente en mujeres, logra mejores resultados; asimismo, si se asocia la aplicación de estrógenos locales vaginales en mujeres post menopáusicas, se alivian en forma importante los síntomas irritativos que presentan estas pacientes. Entonces, desde el punto de vista farmacológico, se puede decir que la cura para la inestabilidad vesical, en general, no se logra; que es un cuadro muy heterogéneo; que no todos sus aspectos están claros; que los tratamientos farmacológicos son aceptables, pero no excelentes; que es posible asociar fármacos, pero siempre hay efectos colaterales; y que la adhesión al tratamiento es muy baja. En último término, es posible que la terapia multimodal sea la que logre mejores resultados. Otra forma de tratamiento farmacológico es la instilación intravesical de medicamentos; la oxibutinina está disponible para su utilización en esta forma, en especial en pacientes con lesiones medulares, mediante cateterismo intermitente. También están los anestésicos locales, como la capsaicina y su análogo, la resiniferatoxina, que se presentaron como una posibilidad muy interesante. El grupo de urología del Hospital de Sao Paulo fue el primero en trabajar en Brasil con la resiniferatoxina, pero los resultados que se obtuvieron en pacientes neurológicos no fueron reproducibles en individuos con vejiga hiperactiva, de modo que, a pesar del gran entusiasmo que hubo en un comienzo, los resultados clínicos fueron muy malos. La aplicación de Botox puede ser útil, no sólo en estética, sino también en casos de inestabilidad vesical refractarios al tratamiento farmacológico. En general se utilizan entre 20 y 30 inyecciones, que se aplican en la base o en la pared lateral de la vejiga; en la actualidad se discute si se debe puncionar en el trígono vesical o en forma paralela a éste, lo que aún no está resuelto. El procedimiento es muy sencillo para los urólogos acostumbrados a realizar cistoscopías: se introduce la aguja y luego se retira, para mantenerla más o menos a 5 mm; es importante que en cada punción se introduzca un volumen de 1 ml, para que la difusión de la droga en la pared muscular del detrusor sea efectiva. Hay dos tipos de toxina botulínica: Botox y Disport, con los que se logra aumentar la capacidad cistométrica y disminuir la presión vesical. En pacientes con urgencia-incontinencia se logra la continencia en 80% de los casos y una mejoría significativa de la nicturia. El efecto de esta inyección dura entre 6 y 9 meses, por lo que constituye una alternativa muy interesante para pacientes que no logran resultados con la terapia convencional. En un estudio prospectivo realizado en Suiza se observó que un número importante de las pacientes estaban asintomáticas a las 4 semanas y continuaban así a las 12 semanas, pero casi todas recidivaron después de 36 semanas. Esta es una alternativa muy interesante y eficiente, pero se debe informar a las pacientes que el tratamiento se debe repetir por lo menos dos veces al año, para lograr un resultado satisfactorio. Neuromodulación La historia de la neuromodulación es muy interesante: En 2750 AC se utilizó por primera vez la actividad bioeléctrica para tratar síntomas de la vejiga; para ello, se sentaba al paciente sobre anguilas, lo que generaba cierto malestar inicial, pero después producía alivio. En 868 DC se demostró la contracción del detrusor por estimulación sacral. En 1954, Boyce hizo la primera estimulación de vejiga humana. En 1970 aparecieron los marcapasos cardíacos. En urología, McGuire fue el primero en utilizar la neuromodulación, a través de estimulación del nervio tibial posterior, que ess otra forma de tratar esta enfermedad. En 1997 se comenzó a utilizar un aparato llamado Interstim, tanto para problemas crónicos del tracto urinario (urgencia-incontinencia) como para problemas intestinales, como la incontinencia fecal. En 1999 se comenzó a utilizar este dispositivo para tratar la poliaquiuria, la urgencia y la retención urinaria de causa idiopática. La utilidad de la neuroestimulación se explica mediante dos teorías: la teoría motora, que plantea que este aparato provoca alteraciones de la fisiología de estos músculos y permite, así, rehabilitar el piso pelviano; y la teoría sensorial, que postula que con esto se lograría un control de las vías eferentes y se lograría un equilibrio en este circuito neurológico. No se sabe con exactitud cómo funciona la neuroestimulación, pero sí se sabe que funciona en retención urinaria, porque mejora la relajación esfinteriana, la contracción del detrusor y la función vesical. Las indicaciones de la neuroestimulación son: urgencia-incontinencia, retención urinaria y urgencia miccional, especialmente en los casos en que los tratamientos conservadores, médicos o por estimulación eléctrica del nervio tibial posterior, no han tenido éxito. Se está estudiando la posibilidad de utilizar este método en cistitis intersticial, dolor pélvico crónico, incontinencia fecal y en casos muy seleccionados de pacientes neurogénicos. Entonces, un algoritmo para manejar a estas pacientes sería: como terapia inicial, kinesiterapia; a continuación, antimuscarínicos; posteriormente, neuroestimulación y, por último, las opciones quirúrgicas. Interstim Cuando se comenzó a usar Interstim, primero se ubicaba el S3 y luego se aplicaba una estimulación inicial; si la paciente presentaba una mejoría de 50% de sus síntomas, medida por Pad Test (prueba del pañal) o mediante cuestionarios, se realizaba la implantación definitiva. En la actualidad ya no se está haciendo esta estimulación inicial, porque 50% de las pacientes no responden a ésta, pero pueden responder a una implantación definitiva. Las pacientes que se benefician con la neuroestimulación son, en primer lugar, aquellas con vejiga hiperactiva idiopática, en las que se logran muy buenos resultados. En pacientes con vejiga hiperactiva secundaria a neuropatía diabética u otro tipo de neuropatía no se logran resultados tan buenos, de modo que la respuesta depende de la etiología. El primer centro que utilizó Interstim en Brasil fue la Escuela Paulista de Medicina de Sao Paulo. El Hospital de Clínicas fue el tercero y a mediados de 2007 tenía una experiencia de tres casos, todos ellos pacientes con vejiga hiperactiva idiopática sin respuesta a los tratamientos convencionales. El aparato tiene dos tipos de programación: una que utilizan los médicos para programar la frecuencia e intensidad de los estímulos, y otra que maneja la paciente y le permite encender y apagar el dispositivo de acuerdo con sus necesidades. El principal estudio multicéntrico con Interstim, que data de 2003, se llevó a cabo en 23 centros, 9 en Europa y 14 en Estados Unidos y mostró resultados muy favorables durante los cinco años de seguimiento. La otra forma de neuromodulación mencionada consiste la estimulación del nervio tibial posterior, es decir, mediante una estimulación retrógrada o PTNS (Posterior Tibial Nerve Stimulation). Esta terapia se basa, por una parte, en que el nervio tibial posterior es conocido en acupuntura como el punto SP6, que corresponde a la vejiga; y, por otra parte, en el hecho de que es muy difícil orinar mientras se camina. Se utiliza una corriente alterna de pulso exponencial, asimétrica, desbalanceada y despolarizada, que actúa en las células tipo C y A beta inhibiendo el impulso doloroso de esta fibra. Hay dos vías de abordaje del nervio tibial posterior: con agujas y con electrodos percutáneos; en el Hospital de Clínicas se prefieren estos últimos y hay evidencia de que el método funciona bien. El grupo español de Congregado demostró una mejoría significativa de casi todas las variables estudiadas, especialmente de la frecuencia de la urgencia miccional, mejoría de la calidad de vida y alivio del dolor pélvico. No es un tratamiento para la incontinencia de esfuerzo, sino para la vejiga hiperactiva. Marengo, en Francia, realizó un estudio muy interesante, que se presentó en un congreso durante 2003, en el que se investigó el efecto de la neuroestimulación del nervio tibial posterior sobre parámetros urodinámicos. Se realizó cistometría antes y después del tratamiento y se utilizó, como patrón de estimulación, las contracciones rítmicas del ortejo mayor. La intensidad siempre fue inferior a la de la contracción motora, la frecuencia fue de 10 Hertz y la amplitud del pulso, de 200 milisegundos. Este parámetro está bien establecido: todos los aparatos vienen con un programa que permite regular la intensidad y también la frecuencia. Los resultados de este estudio fueron muy interesantes: hubo retardo en la aparición de la contracción en la fase de llenado y aumento en la capacidad vesical. Los resultados del estudio francés motivaron al grupo de urología del Hospital de Clínicas de Sao Paulo a realizar un estudio prospectivo, que en este momento está en ejecución; los resultados preliminares demuestran una disminución de los síntomas en el grupo tratado con neuromodulación del nervio tibial posterior, en comparación con el grupo placebo. Como conclusión, la neuromodulación del nervio tibial posterior parece tener resultados prometedores, pero aún se encuentra en investigación; se necesita disponer de más estudios aleatorios y prospectivos para contar con resultados definitivos. La edición y publicación de esta conferencia han sido posibles gracias a un auspicio de Laboratorios Andrómaco Medwave. Año VII, No. 10, Noviembre 2007. Derechos Reservados. Ver cursos anteriores >> volver arriba