Historia |
|
El trasplante de órganos está representado en la literatura
mítica de numerosas culturas como un símbolo de renovación y cura de
enfermedades.
El registro histórico más antiguo está en una leyenda de la India
del siglo XII (a.C.) que relata el poder de Shiva, un dios hindú que
trasplantó la cabeza de un elefante en su propio hijo creando a
Ganesha, el dios de la sabiduría. Ocho siglos más tarde en China,
Pieu Chi’ao relata el intercambio de los corazones de dos pacientes
afectados por un desequilibrio de energías. Según la leyenda después
del trasplante administró a los receptores una infusión de poderosas
yerbas para promover la aceptación de los injertos.
En la cultura occidental el primer "trasplante" está consignado
en la Leggenda Aurea de Jacobo de Varagine que describe el milagro
de los santos Cosme y Damián que reemplazaron la pierna gangrenada
de un sacristán por la de un gladiador etiope muerto en la
arena.
La era moderna de trasplante de órganos, sin embargo, comenzó a
principios del siglo XX gracias al descubrimiento de nuevas técnicas
de suturas. En particular los aportes de Ullman (1902) y Carrel
(1914) permitieron establecer las bases de las anastomosis
vasculares. En 1933 se efectuó el primer trasplante renal de humano
a humano por el cirujano ucraniano Yu Yu Voronoy. El injerto nunca
funcionó y el receptor falleció a los pocos días de la operación.
Desde esa época varios intentos fracasaron desalentando el interés
por este tipo de operaciones.
En 1947 Hume realizó un trasplante renal ex vivo en una paciente
con insuficiencia renal postparto, anastomosando los vasos de un
riñón de cadáver a los vasos braquiales del receptor. Este injerto
funcionó transitoriamente y la paciente sobrevivió, lo que impulsó
nuevamente el trabajo en esta área por los cirujanos de la
época.
El hecho más sobresaliente se produce en 1954 en Boston cuando
Murray documentó la sobrevida permanente de un trasplante renal
entre hermanos gemelos. Después de esto numerosos centros de
trasplante comenzaron a formarse en todo el mundo. Durante este
mismo período se introdujo la azatioprina, lo que permitió el
desarrollo del trasplante donante cadavérico. En 1963 se efectuó el
primer trasplante de hígado y en 1967 el de corazón.
Muy importante en el período posterior fue la introducción de
Ciclosporina en 1980, lo cual mejoró significativamente la sobrevida
de los injertos e impulsó decisivamente el trasplante de varios
otros órganos.
Durante un siglo de desarrollo la tecnología de trasplante de
órganos permitió transferir la mitología a una realidad terapéutica
efectiva para los pacientes con insuficiencia orgánica
terminal. |
| |
Resultados Actuales en Trasplante
Renal |
|
Una buena referencia para conocer los resultados a largo
plazo de trasplante renal lo constituye el informe periódico
de la red de trasplantes de Estados Unidos (UNOS). En un
informe reciente que incluyó a más de 80.000 pacientes
trasplantados la sobrevida global del injerto a 1 y 5 años fue
de 81 y 59% para receptores de donante cadavérico y 91 y 75%,
respectivamente, para receptores de donante vivo. En el caso
de la sobrevida de los pacientes, ésta es mayor en los
receptores de donante vivo de 97 y 90% a 1 y 5 años, comparada
con 93 y 80%, respectivamente, para receptores de donante
cadavérico.
De acuerdo a los resultados de UNOS la predicción de
sobrevida de injertos a 10 años es de 79% para trasplantes
entre hermanos gemelos (HLA idéntico o dos haplotipos; ver
sección "Estudios de histocompatibilidad"), 52% para
trasplantes donante vivo padres a hijo (HLA un haplotipo) y
44% para donantes cadavéricos. |
| |
Evaluación del Potencial
Receptor |
|
El trasplante renal se ha consolidado como el tratamiento
de elección para la mayoría de los pacientes con insuficiencia
renal terminal. La principal indicación para trasplante renal
es la mejoría significativa en la calidad de vida,
especialmente en los pacientes jóvenes. A diferencia de otros
órganos vitales los pacientes que no se trasplantan pueden
permanecer en alguna forma de diálisis. Comparando poblaciones
equivalentes, no se ha demostrado que el trasplante renal
mejore la sobrevida de estos enfermos.
Este procedimiento tiene pocas contraindicaciones y un
número significativo de enfermos pueden ser considerados
candidatos potenciales. Teniendo en cuenta el limitado número
de órganos versus el gran número de pacientes en diálisis se
recomienda en general considerar activamente como candidatos a
trasplantar a los pacientes con expectativas de vida de al
menos > 5 años. Estimaciones señalan que alrededor de un
30% de los pacientes en un programa de diálisis crónica
cumplen con estos requisitos.
Las principales contraindicaciones médicas para trasplantar
son las enfermedades crónicas, la infección y el cáncer. La
inmunosupresión puede acelerar el crecimiento tumoral y
afectar negativamente la historia natural de la enfermedad.
Los pacientes con una infección activa no deben ser
trasplantados por el riesgo de un cuadro séptico
postoperatorio. El estudio de infecciones debe incluir también
infecciones ocultas o no sintomáticas, particularmente en
accesos de hemodiálisis y peritoneodiálisis.
Los pacientes con serología positiva para hepatitis
representan un grupo de alto riesgo. Aunque no se considera
una contraindicación absoluta a los pacientes con marcadores
para hepatitis C o B, la mayoría de los centros está de
acuerdo en no trasplantar pacientes con evidencias de
actividad bioquímica o histológica. Los pacientes con HIV
positivo continúan siendo una contraindicación para recibir un
trasplante renal.
Todos los potenciales candidatos deben ser evaluados
completamente antes de ingresar a la lista de espera de
trasplantes para determinar el estado general del paciente y
tratar potenciales problemas antes de la operación (Tabla
1).
Tabla 1
Evaluación de Receptores
para Transplante Renal |
| |
|
| Historia y Ex. Físico: |
|
| - Dental |
Evaluación completa incluyendo
desfocaciones y extracciones. |
| - Pulmonar |
Rx Tórax, espirometría si es
necesario. |
| - Corazón |
ECG, test de esfuerzo y/o ecocardiograma,
angiografía y revascularización |
| - Gastrointestinal |
Ecografía abdominal, endoscopía, test de
sangre oculta en deposiciones, otros estudios si es
necesario. Tratar litiasis biliar previo al
transplante. |
| - Genitourinario |
Cistoscopia o uretrocistografía.
Considerar nefrectomía de riñones nativos si está
indicado. |
| - vascular |
Examen vascular completo. Eco doppler
extremidades inferiores si está indicado. |
| |
|
| Laboratorio: |
|
| - Calcio |
Hipercalcemía grave considerar
paratiroidectomía pretrasplante. |
| - Hemograma |
Tratar la anemia con eritropoyetina y
fierro |
| - Perfil bioquímico y
nutricional |
Tratar deficiencias
encontradas. |
| - Pruebas hepáticas |
Eco o TAC hepatobiliar, biopsia si está
indicado. |
| - Amilasa |
TAC páncreas si está elevada |
| - Serología |
Citomegalovirus, HIV, hepatitis B y C,
Epstein Barr, toxoplasma, chagas. |
| |
|
| Psicológico |
Evaluación por psiquiatria si está
indicado. |
| Inmunológico |
Grupo ABO, estudio HLA, PRA. |
| Previsión |
Costos de transplante, inmunosupresión,
etc. |
En los pacientes que han perdido un trasplante anterior y
quieren retrasplantarse es necesario determinar si el injerto
previo se perdió por causa médica o por falta de adhesión del
paciente al tratamiento. Cuando la causa fue una complicación
quirúrgica o el injerto funcionó por más de un año el
pronóstico de un nuevo trasplante no es muy diferente de los
pacientes que recibirán un injerto por primera vez. Sin
embargo, cuando la pérdida fue consecuencia de un rechazo
agudo precoz la sobrevida de un nuevo trasplante es menor. En
estas condiciones es recomendable considerar un riñón con muy
buena compatibilidad y tratar de evitar los alelos HLA del
trasplante previo.
La enfermedad coronaria es una de las causas más
importantes de muerte en los años después del trasplante. Por
esta razón todos los pacientes con diabetes mayores de 50 años
o con historia sugerente de angor deben ser evaluados con
coronariografía para identificar a aquellos que se
beneficiarían con angioplastia o bypass coronario
pretrasplante.
Cualquier historia sugerente de enfermedad vascular
periférica necesita una evaluación adicional. Se debe
establecer si existen vasos adecuados en el receptor para
realizar el trasplante y por otro lado que la circulación de
las extremidades no se verá comprometida por el injerto.
En la mayoría de los pacientes con frecuencia se
considerarán al menos alguno de los siguientes procedimientos
quirúrgicos
pretrasplante: | |
| |
| |
a) Nefrectomía de riñones nativos: en general no es un
requisito necesario. Se considera en casos de: infección
crónica del parénquima con o sin reflujo vesicoureteral,
cálculos infectados, riñones poliquísticos gigantes o
complicados, proteinuria masiva e hipertensión renovascular no
controlada
b) Colecistectomía: en los casos de colelitiasis sea o no
sintomática
c) Paratiroidectomía: en pacientes con hiperparatiroidismo
secundario importante, ya que el tratamiento inmunosupresor
puede potenciar el compromiso
óseo | |
| |
Estudios de
Histo-compatibilidad |
| |
Complejo mayor de
histocompatibilidad |
|
Constituye un grupo de antígenos de la superficie celular que
definen la naturaleza foránea o alogeneica de las células, tejidos u
órganos trasplantados. La concentración de estos antígenos es
especialmente alta en los linfocitos y por esta razón se utilizan
estas células para identificar las distintas especificidades. Es por
esta razón también que se conoce a estos antígenos como el sistema
antigénico del linfocito humano (HLA). Este sistema está codificado
por una serie de genes localizados en el brazo corto del cromosoma
6. Estos genes son heredados típicamente en forma mendeliana como un
bloque o haplotipo desde cada uno de los cromosomas del padre y de
la madre y se expresan en codominancia, constituyendo el perfil HLA
de cada individuo. Por este motivo el estudio del HLA se utilizó
como prueba de paternidad antes del desarrollo de las técnicas de
DNA. Por definición, un hijo comparte un haplotipo de cada uno de
sus padres. Los hermanos pueden compartir dos haplotipos, un
haplotipo o ninguno.
Los cromosomas de los padres también pueden entregar otros
determinantes menores que aún no han sido completamente
identificados.
En el caso de individuos no relacionados genéticamente como en el
donante cadavérico no es posible identificar haplotipos y se habla
de match de determinantes individuales. Como veremos más adelante
generalmente se examinan tres pares de estas identidades o seis
alelos (A,B,DR), pudiendo existir una compatibilidad perfecta de
seis match (raro), diferentes grados de compatibilidad o nula
compatibilidad en el caso de cero match.
En términos generales, a mejor compatibilidad es mejor también la
sobrevida esperada del trasplante, aunque para niveles intermedios
de compatibilidad esta diferencia es menos importante probablemente
como consecuencia del tratamiento inmunosupresor moderno.
Los antígenos HLA se dividen de acuerdo a su estructura y
distribución celular en dos clases diferentes: |
| |
| |
- Clase I: que se denominan HLA-A, -B y -C. Son expresados
en la mayoría de las células nucleadas y constituyen los
blancos mayores para las reacciones inmunes contra tejidos y
órganos trasplantados.
- Clase II: HLA-DP, -DQ y -DR. Son expresados
característicamente en los linfocitos B, monocitos, macrófagos
y linfocitos T activados. No se expresan en las plaquetas.
Están más relacionados a
inmunorregulación. | |
| |
|
En trasplante clínico los más estudiados e importantes son los
antígenos A, B y DR.
La función normal de los antígenos HLA propios es presentar
antígenos extraños al linfocito T e iniciar de este modo la
respuesta inmune. En el desarrollo de esta respuesta las poblaciones
de linfocitos T son específicas tanto para el antígeno como para las
diferentes clases de HLA. Este tipo de reconocimiento forma la base
para agrupar a los linfocitos T en dos grandes subpoblaciones: a)
CD8(+) citotóxicos que reconocen antígenos en asociación con HLA
clase I y b) CD4(+) que reconocen antígenos en asociación con HLA
clase II.
El significado biológico de sistema HLA es especialmente
relevante en la respuesta inmune del trasplante, ya que los
antígenos extraños (también fragmentos de HLA extraños) son
reconocidos por el linfocito T sólo cuando son presentados en
asociación con las moléculas de HLA propias. Los antígenos clase II
están relacionados al reconocimiento inicial y los clase I en el
donante son los blancos primarios de la respuesta celular.
En la respuesta mediada por anticuerpos participan antígenos de
las dos clases, los cuales también son capaces de gatillar la
proliferación secundaria, la citotoxicidad y la liberación de
interleukina-2 del linfocito T activado e indirectamente la
activación del linfocito B y la generación de anticuerpos
específicos. |
| |
| |
Técnicas de tipificación
HLA |
| |
Los principios básicos de tipificación HLA son muy
similares a aquellos que se utilizan en la determinación del
grupo sanguíneo. Como lo señalamos habitualmente se utiliza
para este estudio el linfocito ya que es capaz de expresar los
antígenos de HLA en gran concentración.
El examen más usado es la prueba de microlinfocitotoxicidad
o test NHI, en el cual los linfocitos de la persona en estudio
son tratados con un colorante fluorescente y expuestos a un
panel de antisueros donde están incluidos los distintos tipos
de HLA. Posteriormente se agrega complemento que es capaz de
destruir los linfocitos que han reaccionado con los antisueros
y éstos se identifican en microscopia fluorescente. Los
resultados se expresan en magnitud de reacción de acuerdo a un
score y la tipificación es asignada basada en la especificidad
de los antisueros que producen reacciones positivas.
Actualmente también es posible tipificar por técnicas
basadas en el estudio del DNA. Esta metodología es una
importante referencia para especificidades "difíciles", aunque
para las pruebas necesarias para trasplante probablemente la
tipificación serológica es suficiente. |
| |
|
| |
Crossmatch con
linfocitos |
| |
El crossmatch sirve para detectar anticuerpos anti-HLA
preformados contra las células del donante en el suero del
potencial receptor. Es equivalente a las pruebas cruzadas para
transfusión de sangre. El resultado de un trasplante o una
transfusión con crossmatch positivo es similar: lisis celular
o rechazo hiperagudo con pérdida fulminante del injerto.
El crossmatch es un examen de rutina y absolutamente
necesario en trasplante de órganos. Para esto se utiliza el
test NHI descrito previamente donde los linfocitos del donante
sirven como blanco para el suero del receptor potencial. En
los casos de crossmatch positivo es importante descartar la
presencia de autoanticuerpos no-HLA, los cuales son
irrelevantes para trasplantar y que pueden entregar resultados
falsos positivos. Estos anticuerpos son característicamente
IgM y reaccionan a baja temperatura. La manera más efectiva
para confirmar un resultado positivo es tratar el suero con un
agente reductor como ditiotreitol (DTT). Los anticuerpos IgM
son inactivados por DTT, de manera que si aún persiste un
resultado positivo este puede atribuirse a anticuerpos
anti-HLA y por lo tanto constituir una contraindicación para
trasplantar. Este estudio generalmente también constituye un
complemento de rutina en el informe del laboratorio de
histocompatibilidad.
En la actualidad se han desarrollado también métodos más
sensibles que el crossmatch standard. Estas son las técnicas
de citometría de flujo y el crossmatch antiglobulina, las
cuales permiten detectar niveles muy bajos de anticuerpos
circulantes, permitiendo seleccionar aún más las mejores
combinaciones de donante y receptor. Aunque son pruebas muy
sensibles su alto costo no permite todavía su uso
rutinario. |
| |
|
| |
Anticuerpos reactivos a panel de
linfocitos (PRA) |
| |
Este es un examen que se realiza periódicamente a los
pacientes en lista de espera para trasplante y que monitoriza
la presencia de anticuerpos citotóxicos anti-HLA. Utiliza las
pruebas serológicas de microlinfocitotoxicidad exponiendo
suero del receptor a un panel de linfocitos T y B que expresan
HLA representativos de la población.
El resultado de este examen se expresa en porcentaje de
reactividad siendo el máximo de un 100%. En términos generales
mientras mayor es el porcentaje de PRA, más sensibilizado se
encuentra el paciente y son menores las probabilidades de
tener un crossmatch negativo con un donante potencial.
Las causas más comunes de sensibilización son las
transfusiones de sangre, el embarazo y parto y un trasplante
previo. | |
| |
Selección de Donantes |
|
Al éxito del trasplante contribuye decisivamente la
identificación y preparación apropiada del donante. Como requisito
mínimo necesario para trasplantar en el caso de riñón se requiere
compatibilidad de grupo sanguíneo ABO y crossmatch negativo entre
receptor y donante.
Los donantes pueden ser cadavéricos o donantes vivos. Los
donantes vivos son usados en aproximadamente el 25% de todos los
trasplantes renales realizados en Estados Unidos y un número
importante de centros de trasplantes los considera como la modalidad
de elección a pesar de la morbilidad potencialmente asociada. Un
hecho que contribuye a esto es el limitado número de donantes
cadavéricos que ha permanecido relativamente estable en el
tiempo.
En la Figura 1 se muestra el número de pacientes trasplantados en
Chile en los últimos 10 años. Como se puede apreciar, existe una
gran diferencia al compararlos con los pacientes en hemodiálisis
crónica, incluso si se considera que un 30% de éstos es
potencialmente trasplantable. El impacto inevitable de esta
diferencia es un aumento sustancial en los tiempos de espera para
trasplante de donante cadavérico, el cual puede medirse en meses o
años. |
| |
Donante Vivo |
|
Generalmente incluye familiares relacionados genéticamente que se
seleccionan por su compatibilidad HLA. Progresivamente algunos
programas han incorporado también en este grupo al donante
emocionalmente relacionado (esposos, familiares políticos). En estos
casos, sin embargo, se requiere definir exactamente el tipo de
relación familiar y evitar cualquier incentivo monetario, el cual es
ilegal en nuestra legislación. El estudio del donante vivo considera
una rigurosa evaluación general, excluyéndose cualquier persona con
riesgo de hipertensión o enfermedad renal en el futuro. También se
incluyen la serología para enfermedades infecciosas, pielografía de
eliminación y arteriografía renal. El estudio vascular permite
conocer la presencia de arterias renales múltiples o anormales y
elegir el riñón más adecuado para el procedimiento. Existiendo dos
riñones de características similares generalmente se opta por el
riñón izquierdo que tiene una vena renal más larga.
El uso de donante vivo ofrece varias ventajas para el
receptor: |
| |
| |
a) Disminuye el riesgo de insuficiencia renal aguda
postrasplante como consecuencia de un menor tiempo de
isquemia.
b) Mejor compatibilidad HLA, lo que permite usar menos
inmunosupresión y disminuir los riesgos relacionados a
ésta.
c) Permite iniciar el tratamiento inmunosupresor antes del
trasplante, disminuyendo el riesgo de rechazo.
d) Permite disminuir el tiempo en lista de espera del
receptor y convierte el procedimiento en una operación
electiva.
e) Facilita el trasplantar antes del inicio de diálisis
(pre-emptive), lo que es deseable en niños y pacientes jóvenes
o diabéticos.
f) Presenta una excelente sobrevida del injerto al largo
plazo, lo que puede superar los 20 años. También muy deseable
en niños y pacientes
jóvenes. | |
| |
| Sin embargo, la nefrectomía expone al donante
—una persona previamente sana— a los riesgos de la operación sin
ningún beneficio físico propio y a una mortalidad reportada de
<0,05%. Por otro lado existe el riesgo potencial de deterioro de
la función del riñón remanente en el curso de los años como
consecuencia de la hiperfiltración. Aunque se estima que este riesgo
es bajo y que la sobrevida de estos pacientes es equivalente a la de
la población general es indispensable considerar caso a caso y
entregar la información necesaria para que el donante exprese su
decisión voluntaria. |
| |
| |
|
| |
Nefrectomía del donante
vivo |
| |
La preparación preoperatoria comienza con una adecuada
hidratación, habitualmente desde la noche previa a la cirugía
con solución fisiológica o Ringer lactato 100 a 150 cc/hr.
La operación es similar a una nefrectomía simple, aunque
requiere una cuidadosa disección y preparación de los vasos
renales y el uréter. Generalmente se efectúa a través de una
lumbotomía con o sin resección costal. Algunos equipos
prefieren, sin embargo, un abordaje por laparotomía
particularmente si existen arterias renales múltiples o si se
trata de una nefrectomía del riñón derecho.
Un objetivo mayor durante la operación es obtener un riñón
con excelente perfusión y diuresis. Con este fin se emplea un
aporte de volumen generoso, incluyendo manitol o albúmina.
Algunos grupos prefieren heparinización sistémica
inmediatamente antes del clampeo vascular.
Después de la extracción el riñón se coloca rápidamente en
un recipiente con solución helada y se perfunde con solución
de preservación fría. En esta etapa se revisan y preparan los
vasos renales y el uréter para el trasplante (ver sección
procedimiento quirúrgico de trasplante
renal). | |
| |
Donante Cadavérico |
|
Actualmente en Chile todos los donantes cadavéricos de órganos
sólidos son pacientes en muerte cerebral y la mayoría son víctimas
de traumatismos o accidentes vasculares cerebrales. De acuerdo a la
ley en estos casos se debe establecer el diagnóstico y la causa de
la muerte cerebral y obtener autorización escrita de la
donación.
El sistema nacional de trasplante de órganos a través de la
Corporación de Trasplantes de Chile dispone de un equipo de
coordinadores durante las 24 horas al día para asistir a los médicos
en el proceso de donación. Es recomendable que cualquier referencia
en este sentido sea realizada en forma precoz con el objeto de
evaluar las posibles contraindicaciones, asistir en el diagnóstico
de la muerte cerebral, coordinar los requerimientos medicolegales e
iniciar los exámenes de laboratorio necesarios.
Se aceptan como donantes potenciales pacientes entre 2 y 70 años,
aunque no existen límites estrictos de edad. El uso de donantes <
4 años, sin embargo, está asociado a mayores riesgos de
complicaciones y menor tolerancia a potenciales episodios de
rechazo. Algunos centros prefieren en estos pacientes trasplantar
ambos riñones en bloque a los vasos del receptor. En los donantes
viejos o marginales se debe evaluar el grado de esclerosis
glomerular por biopsia rápida antes de considerarlos como injertos
útiles. Algunos grupos no trasplantan riñones con > 20% de
glomérulos esclerosados debido a que están asociados a una alta
frecuencia de injertos no funcionantes.
Entre las contraindicaciones absolutas para considerar un
paciente como potencial donante cadavérico en Chile
están: |
| |
- serología positiva para HIV y hepatitis B.
- antecedentes de cáncer con potencial de metástasis, a
excepción de tumores cerebrales primarios no operados y
carcinoma basocelular de la piel.
- sepsis bacteriana.
- enfermedad renal crónica o hipertensión
severa. | |
| |
|
En el caso de donantes con serología positiva para hepatitis C la
situación es controvertida ya que la infección puede ser trasmitida
por el injerto. Algunos centros consideran seguro en el corto plazo
trasplantar estos riñones, especialmente si se tiene en cuenta que
la eventual progresión del daño hepático en el receptor es
característicamente lenta. Sin embargo, también se han descrito
casos de curso fulminante después del trasplante.
Aunque otras infecciones virales también pueden trasmitirse vía
injerto se considera que el riesgo es aceptable si se descarta la
infección aguda y administra la profilaxis adecuada en cada
caso. |
| |
| |
Muerte cerebral |
| |
La muerte cerebral es la pérdida completa e irreversible de
todas las funciones cerebrales y del tronco encéfalo. Es un
diagnóstico clínico basado en la historia y los hallazgos del
examen físico y en ocasiones confirmado por exámenes
diagnósticos adicionales. La mayoría de las veces hay una
causa obvia de muerte que corresponde con frecuencia a
traumatismo o hemorragia cerebral. Otra causa menos común es
la anoxia cerebral como consecuencia de accidentes por asfixia
o paro cardiorrespiratorio prolongado.
En el proceso diagnóstico antes de considerar a un paciente
en muerte cerebral deben excluirse las causas reversibles de
inactividad cerebral como las producidas por drogas, las
anormalidades metabólicas y la hipotermia.
En el examen físico la muerte cerebral se manifiesta como
un coma profundo con ausencia de movimientos espontáneos y
falta de respuesta a estímulos nocioceptivos. Pueden
conservarse, sin embargo, algunos reflejos tendíneos de origen
espinal.
Se consideran como signos de pérdida completa de la función
del tronco encéfalo: |
| |
| |
- la ausencia de reflejos pupilares
a la luz y acomodación;
- ausencia de reflejos
oculovestibulares;
- ausencia de respuesta
calórica;
- ausencia de reflejos corneales, y
-
ausencia de reflejo de
deglución. | |
| |
|
| |
La ausencia de movimientos respiratorios espontáneos puede
evidenciarse con la prueba de apnea. Para esto el paciente se
ventila con 100% de oxígeno por 10 minutos y se desconecta del
ventilador por un período de 3 a 5 minutos manteniendo el
oxígeno en forma pasiva por el tubo endotraqueal. Después de
este tiempo se obtienen gases arteriales y se reconecta el
ventilador. El propósito de esta prueba es estimular el centro
respiratorio mediante la inducción de hipercarbia. La prueba
se considera válida si la PaC02 es > 60 mmHg y no se
produce respiración espontánea después de un período de
observación de 10 minutos.
En algunos casos se requieren otros exámenes adicionales
para confirmar el diagnóstico de muerte cerebral. Entre estos
se consideran: electroencefalograma (EEG), cintigrama y
tomografía axial computarizada cerebral. |
| |
|
| |
Donante cadavérico en paro
cardíaco |
| |
Considerando el gran déficit de órganos para trasplantar,
también se han realizado esfuerzos para usar órganos de
donantes en paro cardíaco.
Esta modalidad incluye la rápida instalación vía arteria
femoral de una cánula aórtica con balones oclusivos para
perfundir los órganos abdominales hasta el momento del
procuramiento.
En Japón, donde la muerte cerebral no ha sido un concepto
aceptado para donación de órganos, los trasplantes de donantes
en paro cardíaco muestran resultados aparentemente comparables
en el largo plazo a los países occidentales.
Sin embargo, el mayor obstáculo práctico de este sistema es
que la mayoría de las veces el paro cardíaco es un evento
inesperado, pudiendo existir períodos no cuantificados de
isquemia caliente antes de la instalación de la cánula de
perfusión.
Hasta ahora en Chile no existe experiencia ni legislación
en este tipo de donantes. Sin embargo, cualquier protocolo en
este tipo de pacientes debe ser evaluado en relación a los
sentimientos y confianza de la familia del eventual
donante. |
| |
|
| |
El donante cadavérico en la ley chilena
sobre trasplantes |
| |
Las normas actuales sobre trasplante y donación de órganos
están descritos en la ley número 19.451 y su reglamento
respectivo de 1996. La legislación señala varios aspectos
importantes a considerar en el caso de un donante cadavérico.
Establece que es obligación del médico de turno de la unidad
respectiva notificar al centro de trasplantes más próximo la
presencia de cualquier persona en estado potencial de muerte
cerebral.
El diagnóstico de muerte cerebral debe ser realizado por
dos médicos independientes del equipo de trasplantes y al
menos uno debe ser un neurólogo o neurocirujano. El
diagnóstico es clínico y debe señalar la causa de la muerte
(traumatismo, accidente vascular cerebral, etc). Deberá
excluirse toda circunstancia que pueda restar validez o
interferir el examen clínico y en casos especiales se
consideran también algunos exámenes complementarios que deben
confirmar el diagnóstico.
La ley establece también la calidad de donante legal, en
todo caso en que se sospeche que la muerte de la persona fue
el resultado de un delito o ha sido provocada por vehículos en
la vía pública, o que el fallecimiento dé lugar a un proceso
criminal. En estos casos deberá requerirse adicionalmente la
autorización del Director del Servicio Médico Legal o del
médico en quien éste haya delegado esta atribución.
Se establecen en la ley también varias modalidades para
donar los órganos en vida en la eventualidad de muerte
cerebral: |
| |
| |
- declaración jurada ante notario efectuada en forma
voluntaria por cualquier persona considerada plenamente
capaz;
- en la obtención o renovación de la cédula de
identidad, manifestando el deseo por escrito de ser
donante de órganos ante el funcionario del registro
civil;
- mediante el mismo procedimiento en el caso de la
licencia de conductor de vehículos motorizados, y
- en cualquier momento al internarse en un
establecimiento
hospitalario. | |
| |
|
| |
Aunque cualquiera de estos sistemas es útil, es una
práctica permanente de los equipos de trasplante solicitar el
consentimiento de donación directamente a los familiares en
todos los casos de un donante en muerte cerebral con el
interés de mantener la confianza de la opinión pública.
La real utilidad de la donación en vida es discutir en el
seno familiar el interés de donar y facilitar así la decisión
de los familiares en un momento tan
difícil. | |
| |
Sistema Nacional de Trasplante de
Órganos |
|
En Chile funciona actualmente un sistema unificado de
procuramiento y distribución de órganos DC.
Los pacientes en espera de trasplante de órganos cadavéricos
deben estar inscritos por los centros trasplantadores en una lista
nacional única que administra el Instituto de Salud Pública de Chile
(ISP). En el ISP se mantiene un registro actualizado de los
potenciales receptores, de manera que cuando se produce un donante
en cualquier parte del país, los órganos respectivos son asignados
en forma idónea y de acuerdo a un determinado puntaje.
En esta puntuación se considera, entre otras variables, el grado
de compatibilidad HLA que comparten donante y receptor, el tiempo de
permanencia en la lista de espera y la urgencia médica de cada caso
en particular.
Cuando se trata de órganos pares el equipo procurador puede
disponer de uno de los órganos para los pacientes de su centro
manteniendo las normativas señaladas por el ISP.
Este tipo de distribución centralizado está destinado a evitar
discriminaciones y favoritismos en la asignación de injertos.
En forma paralela trabaja también la Corporación de Trasplantes
de Chile. Esta es una entidad privada y sin fines de lucro que
organiza a los centros trasplantadores del país. Entre sus objetivos
está el apoyar a los médicos en el proceso de donación,
procuramiento y preservación de órganos. En los centros donde no
existen equipos de trasplante la Corporación es la entidad que se
debe contactar ante un eventual donante cadavérico. |
|
|
Rol del Médico ante el Eventual Donante
Cadavérico |
|
El proceso de donación de órganos es complejo y requiere los
esfuerzos coordinados de numerosas personas, incluyendo al equipo
médico tratante, neurólogos, coordinadores de trasplante, tecnólogos
de histocompatibilidad y cirujanos de procuramiento.
El personal médico de las unidades de tratamiento intensivo o de
los servicios de urgencia se verá enfrentado con frecuencia a un
paciente en muerte cerebral y deberá considerarlo como un donante
potencial. La ley establece la obligatoriedad de referir estos casos
a la unidad de trasplante más cercana. En el sistema nacional esta
referencia puede efectuarse a la Corporación de Trasplantes.
Las diversas etapas en la obtención de los órganos son realizadas
por los coordinadores de trasplante locales o de la Corporación. No
obstante es necesario que el médico tratante participe o colabore en
algunas de ellas (Tabla 2).
El proceso comienza con la identificación de un donante
potencial, generalmente un paciente grave en coma profundo o con
sospecha de muerte cerebral. En todos estos casos es recomendable la
comunicación a los coordinadores de trasplante. Una referencia
precoz, incluso antes de la declaración de la muerte cerebral,
permite a los coordinadores entregar una mayor asistencia al equipo
tratante, poder evaluar la factibilidad de la donación y solicitar
los exámenes de laboratorio pertinentes.
Después de la declaración de la muerte cerebral, la participación
del médico tratante es muy importante en la aproximación a la
familia y plantear la opción de la donación.
En muchos casos la mantención del donante potencial será
realizada por el equipo de coordinadores de trasplante, aunque en
otros se requerirá un rol activo del equipo tratante.
Es trabajo de los coordinadores contactar a los equipos
quirúrgicos y organizar el procuramiento.
|
Tabla 2
Etapas en el proceso de
Donación
|
| 1. Identificación de un donante potencial. |
| 2. Referencia a coordinadores locales o de la Corporación
de Transplante. |
| 3. Evaluación del donante por coordinadores y declaración
de la muerte cerebral. |
| 4. Consentimiento familiar |
| 5. Autorización del médico legista en caso
necesario. |
| 6. Mantención del donante. |
| 7. Procuramiento. |
| 8. Disposición del cadáver a los familiares o al Instituto
Médico Legal en los casos necesarios. |
| 9. Estudios de
histocompatibilidad. | |
| |
| |
Consentimiento familiar |
| |
La mayoría de las veces le corresponde al médico tratante
informar a los familiares el fallecimiento. Esta es una
situación especialmente dolorosa y se debe actuar con
delicadeza y caridad cristiana. A continuación del informe del
fallecimiento y eligiendo el momento menos inoportuno se puede
plantear la posibilidad de donación. Desacoplar la discusión
de la muerte y la donación aumenta la probabilidad de obtener
el consentimiento familiar. Es mucho más probable que los
familiares accedan a la donación si se les da el tiempo
suficiente para aceptar que su ser querido está en muerte
cerebral antes de discutir una donación potencial.
La mayor parte de las organizaciones de trasplante en el
mundo tienen personas especialmente preparadas sólo para
entrevistar a los familiares en estas circunstancias y
plantear la donación.
En algunas ocasiones son los mismos familiares los que
expresan espontáneamente el deseo de donación, generalmente
cuando ha existido alguna manifestación en vida del
fallecido.
El consentimiento de donación debe ser efectuado por los
familiares directos y por escrito en un formulario ad hoc.
De acuerdo a cifras recientes de la Corporación de
Trasplantes de Chile alrededor de un 40% de los casos los
familiares niegan finalmente la donación. La negativa de
donación es una opción absolutamente aceptable y garantizada
en la legislación y no es apropiado insistir. |
| |
|
| |
Manejo del donante en muerte
cerebral |
| |
El manejo del donante potencial de
órganos comienza inmediatamente después de la declaración de
la muerte cerebral y en especial si hay alguna manifestación o
consentimiento para la donación. La función inicial de
cualquier trasplante está relacionada directamente y en gran
medida a la preparación del donante. |
| |
|
| |
| |
1. Asistencia
respiratoria |
| |
La ventilación mecánica debe mantenerse igual que en
el paciente vivo para asegurar una buena preservación
orgánica.
Los objetivos mínimos son: |
| |
| |
- PaO2 entre 80-100 mm Hg
- PaCO2 entre
30-40 mm Hg
- PEEP < 10 cms H2O, o el mínimo
necesario para mantener una buena oxigenación sin
afectar los parámetros
hemodinámicos. | |
| |
|
| |
2. Manejo
hemodinámico |
| |
La causa más común de inestabilidad hemodinámica es
la hipovolemia, que es consecuencia del tratamiento
previo a la muerte destinado a disminuir el edema
cerebral. Por otro lado, también contribuye la poliuria
por diabetes insípida que se presenta hasta en más 90%
de los casos.
En otros casos la hipovolemia es secundaria; pérdidas
de sangre por hemorragias en los pacientes con
traumatismos u operaciones.
Como objetivos hemodinámicos mínimos se
recomiendan: |
| |
| |
- presión arterial sistólica
>100 mm Hg
- PVC >10 cms H2O
-
Diuresis > 50 cc/hr
- Hematocrito >
25% | |
| |
|
| |
Estos objetivos pueden conseguirse con la
administración agresiva de cristaloides, coloides o
productos sanguíneos.
El registro de la PVC asociado al control seriado de
la osmolaridad plasmática facilita la administración de
volumen. Con frecuencia los donantes en muerte cerebral
requieren grandes aportes en corto tiempo y las
mediciones aisladas de la PVC pueden inducir a errores.
Es muy recomendable también una línea arterial y en
algunos casos un catéter en arteria pulmonar.
En los casos en que a pesar del aporte de volumen la
presión arterial se mantiene baja es posible utilizar
Dopamina en dosis < 5ug(kg/min preservando la
perfusión renal. Dosis > 10 ug/kg/min producen
vasoconstricción renal.
Los donantes que no responden adecuadamente al
volumen y la Dopamina, probablemente tampoco serán
considerados como donantes efectivos. Sin embargo, en el
caso de donantes renales exclusivos es posible
considerar, además, el uso de otros agentes inotrópicos
en dosis bajas y por un período corto sin afectar en
forma importante la función renal.
Pueden presentarse también bradiarritmias, las que
generalmente acompañan el enclavamiento de tronco. Rara
vez responden a atropina y se recomienda usar de partida
isoproterenol o epinefrina. Si existe donación en estos
casos debe procederse con rapidez al
procuramiento. |
| |
|
| |
3. Manejo metabólico e
hidroelectrolítico |
| |
La hipotermia se presenta con frecuencia en el
paciente en muerte cerebral como consecuencia de la
pérdida del control hipotalámico de la temperatura y la
administración de grandes cantidades de volumen a
temperatura menor que la corporal. La hipotermia puede
producir fibrilación ventricular y favorecer la
aparición de coagulopatía. Por este motivo es
recomendable mantener una temperatura > 34ºC con
frazadas térmicas o aumentando la temperatura ambiental.
En lo posible también es recomendable administrar
soluciones endovenosas de reemplazo entibiadas.
La diabetes insípida se maneja inicialmente con
reemplazo de la diuresis al 100% usando solución
glucosada hipotónica sin NaCl. Si aparece hiperglicemia
asociada a glucosuria (generalmente glicemia >2,5
gr/L) puede cambiarse a solución fisiológica al 50% y
utilizar insulina. Si la poliuria es muy difícil de
manejar sólo con el reemplazo (diuresis > 500 cc/hr)
es útil la administración de vasopresina en dosis de 5 a
10 U e.v. cada 8 a 12 horas. Aunque la vasopresina
aumenta la reabsorción de sodio y agua desde el túbulo
distal, también se asocia a vasoconstricción. Por esta
razón algunos centros prefieren utilizar desmopresina
endovenosa (DDAVP) en dosis de 0,3 a 0,4 ug/kg.
Las alteraciones electrolíticas y acido-básicas deben
corregirse precozmente. Algunas de las recomendaciones
mínimas se presentan en la Tabla 3.
Los niveles circulantes de cortisol disminuyen
rápidamente con la muerte cerebral. Es por esto que
muchos equipos de procuramiento utilizan pretratamiento
con metilprednisolona 1 gr e.v. En teoría, esta
estrategia permitiría, además, modificar la capacidad
antigénica de los órganos a trasplantar al reducir los
leucocitos "pasajeros" en los tejidos. Sin embargo, no
está clara la utilidad real de este tipo de
tratamiento.
Las hormonas tiroideas también disminuyen. Tampoco en
estos casos la terapia de reemplazo ha demostrado algún
beneficio.
Los donantes en muerte cerebral en más de un 90%
presentan coagulopatía debido a las grandes cantidades
de sustancias fibrinolíticas que son liberadas en la
circulación. Esto puede corregirse en parte con la
administración de plasma fresco congelado.
La presencia de coagulopatía no es necesariamente una
contraindicación para la donación si los órganos aún se
conservan funcionales. En los casos de dudas es
aconsejable la biopsia contemporánea de los órganos en
el momento del procuramiento. |
| |
|
| |
4. Asistencia en el
pabellón quirúrgico |
| |
Durante la operación es necesario un control estricto
de los parámetros hemodinámicos y ventilatorios. Con
frecuencia pueden presentarse algunos reflejos espinales
después de la muerte cerebral que pueden manejarse con
relajantes musculares.
Los donantes multiorgánicos requieren aun mayor
vigilancia que los donantes de un solo órgano ya que la
operación puede prolongarse varias horas y las pérdidas
de sangre pueden ser significativas como consecuencia de
la coagulopatía.
Se recomienda en lo posible mantener la dopamina <
10 ug/kg/min. Esto puede verse facilitado ya que la
presión arterial tiende a mejorar cuando se procede al
clampeo de la aorta abdominal a nivel de la bifurcación
aórtica.
Si aparecen arritmias ventriculares es recomendable
utilizar como primera línea el Bretilio. También puede
necesitarse calcio, bicarbonato o epinefrina.
La mayoría de los equipos procuradores administra
manitol y furosemida antes del clampeo proximal de la
aorta. Como regla todos los donantes deben recibir
heparinización sistémica en dosis de 10.000 a 20.000
unidades para evitar el riesgo de coagulación
intravascular después del clampeo aórtico proximal.
Después del clampeo proximal se inicia la perfusión
de la solución de preservación. Sólo en este punto se
puede desconectar el ventilador y suspender el apoyo
hemodinámico. |
| |
|
| |
5. Procuramiento de
órganos de donante cadavérico |
| |
La técnica habitual está diseñada para la extracción
de múltiples órganos abdominales. Se efectúa una
laparotomía, en cruz o una esternolaparotomía, lo que
permite que cada órgano que va a ser extraído sea
disecado con su vascularización intacta.
La aorta se canula a nivel de bifurcación o los vasos
iliacos y se clampea sobre el tronco celíaco. Se obtiene
de esta manera un circuito cerrado abdominal para la
infusión de la solución de preservación fría. Todo este
procedimiento se realiza con heparinización
sistémica.
Los riñones se obtienen en bloque con la aorta y la
vena cava. Una vez extraídos se procede a la separación
en dos unidades, conservando un parche de aorta y vena
cava en los vasos renales. Todos los órganos procurados
se mantienen en condiciones en preservación fría hasta
su implantación en el
receptor. | | |
| |
 |
Figura 1: Esquema de perfusión
renal. | |
| |
Tiempos de Isquemia y Preservación
Renal |
|
Isquemia caliente: representa el período de tiempo entre el
clampeo aórtico o el paro circulatorio y el comienzo de la
preservación en frío. Idealmente este período debe ser cercano a
cero o al menos < 20 minutos. Isquemia fría: es el período de
preservación en frío. Los tiempos máximos aceptables son diferentes
para cada órgano y dependen del tipo de preservación utilizada
(riñón>hígado>corazón). En el caso de riñón la preservación
puede efectuarse por simple almacenamiento en frío o utilizando una
máquina de perfusión continua. En Chile disponemos sólo de
almacenamiento en frío.
Las soluciones de preservación actuales permiten períodos seguros
de almacenamiento renal en frío de hasta 30 a 48 horas con una
funcionalidad inicial > 70%. |
| |
Procedimiento Quirúrgico de Trasplante
Renal |
|
En el paciente pediátrico < 10 kg el acceso habitualmente es
transperitoneal y los vasos renales se anastomosan a la aorta y vena
cava del receptor.
En el paciente adulto el riñón se implanta en alguna de las fosas
ilíacas y extraperitoneal (Figura 2). Los vasos renales se
anastomosan a los vasos ilíacos del receptor. Se efectúa una
incisión ilíaca que permite desplazar el peritoneo medialmente y
exponer y clampear adecuadamente los vasos ilíacos comunes y/o sus
ramas. La arteria renal se anastomosa de preferencia a la arteria
hipogástrica terminoterminal o a la arteria ilíaca común
terminolateral. En esta última situación se prefiere conservar un
parche de aorta en la arteria del riñón donante utilizando la
técnica descrita por Carrel. La vena renal se anastomosa a la vena
ilíaca común o externa terminolateral. En la mayoría de los casos el
uréter del riñón donante se reimplanta en la vejiga utilizando la
técnica extravesical de Lich y con menor frecuencia mediante la
técnica intravesical de Politano. En ambos casos se utiliza un
sistema antirreflujo.
 |
Figura 2: Dos técnicas de colocación del
riñon. |
Durante las anastomosis vasculares el riñón se mantiene con
irrigación de solución fría para evitar el recalentamiento
prematuro. Después de la revascularización, sin embargo, es
recomendable irrigar el injerto con solución caliente para disminuir
el vasoespasmo y facilitar la reperfusión.
 |
Figura 3: otra imagen del riñon trasplantado en
situación extraperitoneal. |
No existe consenso en si debe dejarse o no drenaje de la zona
operatoria. No parecen existir diferencias importantes en ninguna de
las dos opciones. Todos los pacientes se mantienen con una sonda
vesical por algunos días después del trasplante. |
| |
Tratamiento Inmunosupresor |
|
En los primeros años clínicos de trasplante renal el tratamiento
inmunosupresor incluyó dosis subletales de radiación corporal total
y químicos no selectivos en un intento por destruir el sistema
inmunológico del receptor. Sin embargo, estas modalidades de
tratamiento se abandonaron al corto plazo por su alta
morbimortalidad.
En la década de 1960 comienza la era moderna de terapia
farmacológica para trasplante de órganos con la introducción de la
azathioprina (AZA). La asociación de esteroides y AZA (AZA-PRED) fue
el tratamiento inmunosupresor standard en trasplante renal por casi
20 años hasta la introducción de la Ciclosporina (CyA) en 1980.
Con el esquema AZA-PRED, la sobrevida a un año de los riñones
trasplantados alcanzó un 75 a 90% para donante vivo relacionado y un
50 a 70% para donante cadavérico. La introducción de la CyA permitió
aumentar estas cifras aproximadamente en un 15%, alcanzando para
riñón cadavérico una sobrevida igual o superior al 85% al año.
Actualmente existen varios inmunosupresores para uso clínico que
permiten un manejo más específico, aunque no exento de riesgos.
Algunos conceptos del tratamiento inmunosupresor en trasplante
renal que conviene tener en cuenta son: |
| |
| |
- No existe un tratamiento inmunosupresor ideal. La
tendencia actual es utilizar agentes progresivamente más
selectivos que permitan suprimir la respuesta al injerto y
preservar las funciones globales del sistema inmunológico.
- El tratamiento es permanente y debe mantenerse al menos
por el tiempo en que el injerto continúe funcionando. Incluso
cuando el riñón trasplantado ha sufrido un daño irrecuperable
en su función no es conveniente suspenderlo en forma brusca ya
que se puede desencadenar el fenómeno inflamatorio local y
sistémico del rechazo agudo.
- Todos los pacientes necesitan tratamiento inmunosupresor.
La única excepción es el trasplante entre gemelos idénticos
que pueden requerir tratamiento por un período corto de
tiempo.
- No todos los pacientes necesitan el mismo tratamiento y
éste debe individualizarse considerando los riesgos de
toxicidad de los distintos agentes y la reactividad
inmunológica del receptor.
- En la actualidad el tratamiento incluye en general la
asociación de dos o más drogas, las que pueden modificarse en
el curso del tiempo. Esta estrategia permite dosis más bajas
de los diferentes agentes, con lo cual el riesgo de toxicidad
también es menor. Por otro lado los mecanismos de acción de
las diferentes drogas son también diversos, con lo que se
consigue bloquear la respuesta inmune en diferentes niveles
potenciando el efecto inmunosupresor.
 |
Figura 4: Esquemas de inmunosupresión. Punto de
acción de las drogas. | |
| |
|
| |
Inmunosupresores y mecanismos de
acción |
| |
| |
|
| |
1.
Corticoides |
| |
Son inmunosupresores inespecíficos con importantes
efectos colaterales. Sin embargo, continúan utilizándose
en la mayoría de los protocolos, aunque la tendencia
actual apunta a reducir sus dosis o a retirarlos
progresivamente.
Su efecto inmunosupresor más importante consiste en
inhibir la expresión de numerosos genes de citoquinas de
los linfocitos y del sistema monocito-macrófagos.
Inicialmente forman un complejo con un receptor
citoplasmático con el cual trasloca al núcleo donde se
une a una secuencia del DNA conocida como elemento de
respuesta glucocorticoidea (GRE). Los GRE forman parte
de regiones promotoras de genes de citoquinas y este
complejo inhibe la transcripción de estos genes. Entre
las citoquinas afectadas se encuentran IL-1, IL-2, IL-3,
IL-6, TNF-a, y gama interferon. Como se ha señalado,
varias de estas linfoquinas son críticas en la
activación del linfocito T. |
| |
|
| |
2. Agentes
linfocito-específicos |
| |
Contituyen los agentes
fundamentales del tratamiento inmunosupresor moderno.
Actúan en la vía de activación del linfocito T,
inhibiendo especialmente la producción de IL-2. La
mayoría son sintetizados a partir de metabolitos
producidos por hongos. |
| |
|
| |
Ciclosporina
A |
| |
Es un polipéptido cíclico con gran potencia
inmunosupresora selectiva sobre el linfocito T.
Probablemente es el agente principal de la mayoría de
los protocolos en trasplante renal. Su mecanismo de
acción se basa en la formación inicial de un complejo
con su receptor citoplasmático o ciclofilina. Este
complejo es capaz de inhibir la calcineurina, enzima
citoplasmática que normalmente desfosforila algunas
proteínas reguladoras nucleares llamadas en globo:
factor nuclear del linfocito T activado (NF-AT). Este
factor es clave en la transcripción del gen de IL-2. En
consecuencia, la actividad de CyA determina finalmente
una inhibición en la síntesis de esta citoquina. También
se ha demostrado que CyA es capaz de afectar la síntesis
IL-3, IL-6, IL-7 y gama interferón.
La forma más utilizada en la actualidad es la
microemulsión de CyA, siendo el prototipo de esta el
Neoral. Esta formulación permite mejorar la absorción
intestinal y es independiente de la presencia de bilis o
alimentos. Sin embargo, el principal problema con el uso
de CyA continúa siendo su gran variabilidad inter e
intraindividual, lo que no permite dosificar este agente
de acuerdo al peso del individuo. Es por esta razón que
la CyA debe monitorizarse con niveles sanguíneos
idealmente seriados para calcular mejor la exposición a
este agente.
Una estrategia recomendada para las drogas que tienen
una gran variabilidad es calcular el área bajo la curva
de concentración versus tiempo. Esta metodología se
utiliza en el paciente trasplantado progresivamente con
mayor frecuencia, en especial con la incorporación de
Neoral, que permite un cálculo abreviado del área basado
en dos o tres puntos de la curva.
Desafortunadamente este agente depliega una gran
variedad de efectos tóxicos: nefrotoxicidad,
neurotoxicidad, hepatotoxicidad, hirsutismo, hiperplasia
gingival, alteraciones metabólicas, etc.
La nefrotoxicidad constituye, sin embargo, el más
importante, en su forma aguda y crónica. En un riñón con
grados variables de isquemia como en el donante
cadavérico el uso de la CyA puede estar inicialmente
limitado. Por otro lado, en el largo plazo CyA se
relaciona a un daño intersticial y vascular crónico que
también puede limitar su uso.
Como muchos otros inmunosupresores CyA se metaboliza
por el sistema citocromo p-450. Este sistema participa
también en el metabolismo de numerosas otras drogas que
pueden interactuar con CyA ya sea disminuyendo o
aumentando sus niveles sanguíneos. Por esta razón
también es imperativo en el paciente trasplantado
monitorizar la introducción de cualquier nuevo
medicamento. |
| |
|
| |
| |
a) Tacrolimus
(FK-506) |
| |
Es un macrólido de
origen fúngico, el cual aunque estructuralmente no
está relacionado a CyA, su mecanismo de acción y
efectos colaterales son muy similares. También se
une a un receptor citoplasmático (FKBP) e inhibe
calcineurina. Es más usado en trasplante hepático
y en protocolos de rescate de rechazo en
trasplante renal. No debe usarse asociado a CyA
por el sinergismo potencial de los efectos
colaterales. |
| |
|
| |
b) Sirolimus
(Rapamicina) |
| |
Es un macrólido estructuralmente parecido a
tacrolimus y también se une inicialmente a la
misma proteína citoplasmática (FKBP). Sin embargo,
este complejo no inhibe calcineurina sino que se
une a una proteína llamada RAFT. Este complejo es
capaz de bloquear la transducción de la señal de
citoquinas y abortar las fases iniciales de la
división celular (G1 a S).
Este nuevo inmunosupresor se encuentra en plena
etapa de incorporación clínica. Su uso actual es
en combinación con CyA, con el cual muestra un
gran sinergismo. Los principales efectos
colaterales de sirolimus son trombopenia,
leucopenia y elevación de los
triglicéridos. | |
| |
|
| |
3. Agentes
antiproliferativos |
| |
Actúan tardíamente en la
vía de activación del linfocito T inhibiendo la síntesis
de nucleótidos. |
| |
| |
a) Azathioprina
(AZA, Imuran) |
| |
Constituyó por
varias décadas el agente principal del tratamiento
inmunosupresor. Es un antimetabolito, análogo de
purinas. Este agente actúa inhibiendo las vías de
metabolización de las purinas y también es
incorporado como una base fraudulenta
interfiriendo con la síntesis de DNA y RNA. Sus
principales efectos colaterales son mielosupresión
y hepatotoxicidad. Actualmente se usa en
protocolos de triple combinación con CyA y
corticoides. |
| |
|
| |
b) Micofenolato
mofetil |
| |
Es un inhibidor reversible de la enzima inosin
monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Esta es una
enzima limitante de la síntesis de novo de las
purinas que cataliza la formación de nucleótidos
guanosina de inosina. Esta acción tiene un efecto
antiproliferativo selectivo sobre los linfocitos T
y B que dependen de la síntesis de novo.
En numerosas series clínicas de trasplante
renal este agente ha demostrado ser efectivo en la
prevención y tratamiento del rechazo. Sus
principales efectos colaterales son
gastrointestinales y
mielosupresión. | |
| |
|
| |
4. Anticuerpos
antilinfocíticos |
| |
| |
a)
Linfoglobulina, Timoglobulina |
| |
Son preparaciones policlonales producidas por
inmunización de conejos o caballos con tejido
linfoide humano. Su mecanismo de acción es
diverso, actuando principalmente en la destrucción
de los linfocitos circulantes.
Son extraordinariamente efectivas y se utilizan
en infusión endovenosa en la inducción del
tratamiento inmunosupresor y el rescate de
episodios de rechazo agudo. Sus efectos
colaterales se relacionan a su calidad de
proteínas extrañas, produciendo fiebre, mialgias,
artralgias y en el caso extremo enfermedad del
suero. |
| |
|
| |
b) Anticuerpos
monoclonales |
| |
-
OKT-3 |
| |
Es un anticuerpo
monoclonal IgG, dirigido contra el complejo CD3 de
los linfocitos T. Esta acción inactiva al
linfocito T, el cual es retirado de la circulación
por el sistema reticuloendotelial. Es
especialmente efectivo en el tratamiento del
rechazo esteroide-resistente y también se usa en
protocolos de inducción. El principal efecto
colateral está relacionado a la gran liberación de
citoquinas con las primeras dosis, lo que puede
gatillar la aparición de edema
pulmonar. |
| |
|
| |
- Anti
CD-25 |
| |
Son anticuerpos
dirigidos contra el receptor de IL-2. Actualmente
existen dos en diferentes etapas de uso clínico.
Zenapax es un anticuerpo humanizado y Baxilimab es
un anticuerpo quimera que han mostrado ser
efectivos en protocolos de profilaxis. Sin
embargo, aún no es claro si serán incorporados en
la terapia standard del paciente
trasplantado. | | |
| |
|
| |
Rechazo del riñón
trasplantado |
| |
Se describen cuatro tipos de
rechazo clínico basados en su curso temporal y sus mecanismos
fisiopatológicos. |
| |
|
| |
| |
1. Rechazo
hiperagudo |
| |
Como se describió
anteriormente el rechazo hiperagudo se presenta
inmediatamente después de la revascularización del
injerto. Es causado por la presencia de anticuerpos
preformados en el receptor y se caracteriza por la
trombosis y pérdida irreversible del injerto. No existe
tratamiento y la única estrategia para evitar esta
complicación es una adecuada selección del donante
basado en el estudio de crossmatch. |
| |
|
| |
2. Rechazo
acelerado |
| |
Se presenta dentro de los
primeros 4 a 5 días del trasplante. Este tipo de rechazo
es mediado por células y anticuerpos y representa una
respuesta de memoria inmunológica por sensibilización
previa del receptor a antígenos del donante. Esta
sensibilización puede producirse entre otras causas como
consecuencia de transfusiones o trasplantes previos.
Histológicamente se caracteriza por la presencia de
hemorragia. La infiltración celular puede incluso ser
menos intensa que en el rechazo agudo. Puede tratarse
con anticuerpos antilinfocíticos; sin embargo,
representa un factor de riesgo de pérdida precoz del
injerto. |
| |
|
| |
3. Rechazo
agudo |
| |
Es el más común. Se presenta con mayor frecuencia
durante los primeros tres meses posttrasplante y es muy
raro después del año. Cuando aparece tardíamente puede
traducir mala adherencia o suspensión del tratamiento
inmunosupresor o la interacción con otras drogas que
disminuyan los niveles de CyA.
Como síntomas clásicos se describen fiebre, aumento
de peso, oliguria, edema periférico, hipertensión y
dolor, aumento de consistencia y volumen en el área del
injerto. Sin embargo, estas manifestaciones pueden ser
evidentes en los pacientes con CyA..
Está mediado primariamente por células en más del 90%
de los casos. Este tipo de rechazo es generalmente más
fácil de tratar que el mediado por
anticuerpos. |
| |
|
| |
4. Rechazo
crónico |
| |
Este tipo de respuesta esta
caracterizada por esclerosis glomerular, atrofia tubular
y fibrosis intersticial. Se presenta en forma lenta
después de meses o años del trasplante llevando a la
pérdida del mismo. La fisiopatología de esta forma de
rechazo no es completamente conocida. Aparentemente
participan procesos inmunes celulares y humorales, como
crisis repetidas de rechazo agudo e hipersensibilidad
tardía. Por otro lado, también se ha relacionado a
fenómenos no inmunológicos como la isquemia crónica y el
efecto a largo plazo de la CyA.
No tiene tratamiento efectivo
actual. | |
| |
|
| |
Matriz clínica de inmunosupresión en
trasplante renal |
| |
Aunque existen actualmente numerosos agentes disponibles
para uso clínico los protocolos usados en trasplante son con
frecuencia específicos de cada centro y están basados más en
experiencias locales que en argumentos científicos reales.
Desafortunadamente los centros de trasplante tienden a usar
regímenes uniformes a pesar que no todos los pacientes tienen
el mismo riesgo de rechazo o toxicidad.
Desde un punto de vista descriptivo el tratamiento
inmunosupresor puede dividirse en varias
etapas. |
| |
| |
1.
Inducción |
| |
El objetivo de esta etapa es establecer un nivel
adecuado de inmunosupresión lo más rápido posible. En
este período se utilizan dosis altas, existiendo mayor
probabilidad de observar efectos colaterales de los
agentes utilizados, que no todos los pacientes están en
condiciones de tolerar.
En nuestra unidad esta etapa es considerada la más
importante en la decisión del régimen inmunosupresor.
Por este motivo los pacientes son estratificados de
acuerdo a dos riesgos claves en este período inicial:
rechazo y nefrotoxicidad (Tabla 3). |
| |
|
| |
2. Terapia de
mantención |
| |
La mayoría de los
regímenes de mantención actuales para trasplante renal
están basados en CyA en combinación sólo con corticoides
o con un tercer agente, generalmente AZA o Micofenolato.
Este período se caracteriza por dosis decreciente de los
diferentes agentes en la medida que la etapa de mayor
riesgo de rechazo (primeros 3 meses) se aleja. Después
del año el tratamiento sufre pocas modificaciones
tratando de evitar las complicaciones a largo plazo de
los distintos agentes (dosis baja de cortocoides,
monitorización estricta de CyA). |
| |
|
| |
|
Tabla 3
Protocolos de Inmunosupresión y
Dosis de Agentes Usados en Inducción en Trasplante
Renal
(Unidad Trasplante Renal U.
Católica) |
Categ. de riesgo
(**)
|
Riesgo standard |
Primer
trasplante
PRA<10%
>0-match
HLA
receptor adulto
|
esquema biasociado:
CsA
8-10mg/kg/día
Pred 12-15mg/kg/1a
semana (*) |
| riesgo de NTA |
T isquemia > 24 hrs
mala
perfusión
donante pediátrico
donante
límite
nefrotox x CsA
|
Inducción secuencial:
ATG
1,25mg/kg/día (***)
Pred 12-15mg/kg/1a semana (*)
CsA con
Cr<3mg% |
| Riesgo de rechazo |
Retrasplante
PRA>30%
0-match
receptor
pediátrico |
Esquema
triasociado:
CsA 8-10mg/kg/día
Pred
12-15mg/kg/1a semana
(*)
Micofenolato 1,5-2gr/día
o inducción
secuencial |
(*) Esteroides calculados en
dosis equivalentes a Prednisona para la 1a semana
(**) Se consideran al
menos alguna de estas tres categorías: riesgo
standard, riesgo de recuperación tardía de la
función renal (NTA=necrosis tubular aguda) y
riesgo de rechazo.
(***) ATG,
Timoglobulina.
CsA,
Ciclosporina-Neoral. | |
| |
|
| |
3. Tratamiento
antirrechazo |
| |
El rechazo continúa siendo una causa frecuente de
pérdida del trasplante. La mayoría de los centros
prefiere en estas circunstancias un diagnóstico
histológico por biopsia del injerto antes de comenzar un
tratamiento específico. Esto es particularmente
importante si se consideran los riesgos relacionados al
exceso de inmunosupresión.
Para rechazos leves a moderados el tratamiento
standard incluye bolos de altas dosis de cortocoides. La
efectividad de este tratamiento supera el 80% de los
episodios de rechazo agudo celular. Para rechazos graves
o resistentes a esteroides se emplean con frecuencia
anticuerpos antilinfocíticos, generalmente OKT-3, que es
efectivo hasta en un 90% adicional.
En los pacientes que presentan rechazo agudo
refractario a estos tratamientos el injerto generalmente
está destinado a perderse. En estos casos se han
informado resultados variables con regímenes de rescate
usando FK-506, Micofenolato o
Rapamicina. | | |
|
